Descoperiri despre moartea neuronală
Deși demența este asociată de obicei cu vârsta înaintată, există și forme rare de demență pediatrică, legate de peste 100 de boli genetice diferite. Analiza unor astfel de cazuri dramatice oferă cercetătorilor informații esențiale despre modul în care apare neurodegenerarea. Potrivit unui studiu recent coordonat de echipa de la centrul german de cercetare Helmholtz Munich, experimentele realizate pe o mutație genetică ultra-rară, asociată cu neurodegenerare severă la copii, au permis identificarea unui mecanism nou care declanșează moartea neuronilor. "Această cercetare sugerează că aceleași căi de moarte celulară ar putea fi implicate și în alte boli ale creierului, precum boala Alzheimer, Parkinson sau Huntington", a declarat Marcus Conrad, directorul Institutului de Metabolism și Moarte Celulară din cadrul Helmholtz Munich.
Forma specifică de moarte celulară identificată se numește feroptoză, un tip de moarte celulară programată declanșată de acumularea de fier și de deteriorarea oxidativă a membranei celulare. Studiul a arătat că mutațiile dintr-o singură genă determină, la șoareci, inflamație progresivă și moarte neuronală. În celule cerebrale umane crescute în laborator, obținute din celule de piele ale pacienților cu aceeași mutație, neuronii au prezentat un tipar de moarte celulară foarte asemănător.
Afecțiunea genetică studiată, cunoscută sub numele de displazia spondilometafizară de tip Sedaghatian (SSMD), este o boală extrem de rară, caracterizată prin anomalii severe ale creierului și scheletului. Aceasta a fost descrisă pentru prima dată în 1980, iar de atunci au fost raportate oficial doar câteva zeci de cazuri, multe dintre ele implicând decesul copiilor în primele luni de viață. Secvențierea genomică a arătat că SSMD este legată de mutații în gena care codifică enzima GPX4, considerată un „protector” împotriva feroptozei, deoarece apără membranele celulare de leziunile oxidative.
Deși mutațiile acestei gene nu duc neapărat la demență cu debut precoce, experimentele pe celule de șoarece și pe mini-creiere obținute în laborator arată cum GPX4 protejează neuronii și cum disfuncția sa poate duce la moarte celulară. Cercetarea s-a concentrat pe trei copii cu SSMD din Statele Unite, care prezentau grade diferite de atrofie cerebrală și mutații în aceeași regiune funcțională a genei GPX4. Datele au fost apoi folosite pentru studii suplimentare pe modele animale și pe celule nervoase obținute din celulele de piele ale unui pacient.
Conform studiului, neuronii crescuți în laborator din celule stem ale pacienților cu SSMD s-au dovedit deosebit de vulnerabili la feroptoză. Blocarea acestui proces, printr-un compus chimic utilizat experimental la șoareci și în culturi celulare, a încetinit moartea neuronală. Totuși, cercetătorii subliniază că aceste substanțe nu sunt aprobate pentru uz clinic.
Cercetările în demență s-au concentrat multă vreme pe depozitele proteice din creier, precum plăcile de beta-amiloid; totuși, acest studiu mută atenția asupra deteriorării membranei celulare ca eveniment inițial al degenerării neuronale. Autorii studiului subliniază că stabilirea legăturii dintre o caracteristică structurală a unei enzime și o boală umană severă a necesitat aproape 14 ani de cercetare, ceea ce evidențiază importanța finanțării pe termen lung a cercetărilor de bază și a colaborării internaționale multidisciplinare.
Studiul a fost publicat recent în revista Cell, oferind perspective noi asupra modului în care bolile genetice rare pot contribui la înțelegerea mecanismelor neurodegenerării în demență.